Introducción a la apoptosis y mecanismo de apoptosis.

El proceso de muerte celular programada se conoce como apoptosis. Se realiza mediante atributos morfológicos definidos y procesos bioquímicos que dependen de la energía. Es la terminación permanente de todas las actividades metabólicas de la célula lo que es importante en la eliminación celular determinada genéticamente. La muerte celular se basa en la activación de genes de muerte y enzimas de la ruta del suicidio (Damjanov, 2009). Hay una vía de señalización para controlar, determinar el ciclo celular y la apoptosis celular. La contracción celular, la formación de ampollas, la alteración de las membranas celulares, la fragmentación nuclear y la condensación de cromatina son características comunes de la apoptosis (Elmore, 2007).

La apoptosis juega un papel vital durante los procesos fisiológicos del desarrollo fetal y en los tejidos adultos. Los errores de apoptosis causan trastornos como la acumulación de células como el cáncer, la reestenosis y la pérdida de células como accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca, neurodegeneración, SIDA (Kalinichenko y Matveeva, 2008). Hay principalmente 2 vías de apoptosis como Extrínseca e intrínseca (Figura 1). La ruta intrínseca se inicia debido a las señales intracelulares producidas por las células que están estresadas y depende de las proteínas producidas en el espacio intermembranoso mitocondrial. La vía extrínseca se activa mediante señales extracelulares y el propio suicidio celular provoca la formación del complejo de señalización inductor de muerte. La vía extrínseca o la vía del receptor de la muerte comienza cuando los ligandos de la muerte se unen a los receptores de la muerte. Esto consiste principalmente en receptores TNF1 y una proteína Fas. Sus ligandos relacionados son TNF y ligandos Fas respectivamente. Ambas vías son inducidas por caspasas. Las caspasas son una proteasa en forma más específicamente activada de la familia de cisteína proteasas intracelulares que divide su sustituto en presencia de residuos de ácido aspártico. Las caspasas significan C para cisteína, ASP para aspartilo específico y ases para proteasas. De muchas vías en la activación de caspasas se hablan en detalle las rutas intrínsecas y extrínsecas. Hay dos tipos de caspasas que participan en la apoptosis, la caspasa iniciadora y la caspasa efectora. Las caspasas iniciadoras son caspasa-2, -8, -9, -10 y caspasa-3, -6, -7 son caspasas efectoras (Elmore, 2007).

Además de estas dos vías, se produce otra vía que implica la citotoxicidad mediada por células T y la destrucción de la célula dependiente de granzima dependiente de perforina. La vía de la perforina / granzima se produce a través de la granzima A o B (Elmore, 2007).

Figura 1: Las máquinas de suicidio (Samarasinghe, 2013)

Estas vías convergen en la misma terminal o en la vía de ejecución y causan la escisión de caspasa-3 (Figura 2).

Figura 2: Eventos de apoptosis (Elmore, 2007)

Esto da como resultado la fragmentación del ADN, la degradación de las proteínas citoesqueléticas y nucleares, la formación de cuerpos apoptóticos y la expresión de ligandos para las células fagocíticas, por lo que las células fagocíticas la absorben (Figura 3). La importancia de la apoptosis es que tiene lugar dentro del desarrollo y el envejecimiento celular y ayuda a mantener la homeostasis al controlar la cantidad de células en los tejidos. Este mecanismo es útil cuando hay células dañadas debido a enfermedades, infecciones, lesiones o agentes cancerígenos. Similar a la apoptosis, existe otro mecanismo a sabiendas de necrosis. Esto libera el contenido celular al romper la membrana celular. El estímulo determina si la célula muere por necrosis o apoptosis. Dosis altas de estímulos nocivos pueden inducir necrosis, mientras que dosis bajas pueden inducir apoptosis (Elmore, 2007).

Figura 3: Proceso de apoptosis (Science-How stuff funciona, 2010)

Cómo las células normales se vuelven anormales y la reducción de la apoptosis

Cuando las células de la función de los organismos multicelulares corresponden a las reglas de crecimiento y reproducción, el único organismo puede crecer. Pero a veces, las células rompen las reglas y las células se dividen precipitadamente, afectando a otras células, lo que a veces causa la muerte del organismo. Las células anormales como las células cancerosas interrumpen las funciones de las células normales. Estas anormalidades son causas de mutaciones hereditarias o se desencadenan por factores ambientales como la luz ultravioleta, rayos X, productos químicos y productos de tabaco. En situaciones como el cáncer, las células cancerosas debilitan los sistemas de control que evitan el crecimiento excesivo de las células y la invasión de otros tejidos por las células cancerosas. Y en presencia de señales que normalmente impiden el crecimiento celular, las células alteradas o las células cancerosas crecen y se dividen. Debido a estas señales que desencadenan el crecimiento celular y la división ya no es necesaria. Con el crecimiento de estas células, se fomentan nuevas características celulares, como alteraciones en la estructura celular, reducción de la adhesión celular y producción de nuevas enzimas. Estas células anormales se propagan e invaden los otros tejidos incluso en presencia de células normales que obstruyen el crecimiento de las células. Las mutaciones ocurridas en genes que codifican proteínas que regulan la división celular causan anormalidades en las células cancerosas. Con el tiempo, se mutan más genes que conducen a más y más deformidades en las células madre y las células hijas. En última instancia, esto conduce a células malignas que no morirán debido a la muy poca apoptosis o la resistencia a la apoptosis (Lowe y Lin, 2000).

Las mutaciones oncogénicas alteran la apoptosis causando iniciación tumoral y metástasis. Y algunas alteraciones oncogénicas inducen apoptosis (Lowe y Lin, 2000). La apoptosis se conoce como el método que controla la eliminación del exceso de células dañadas. La apoptosis y el ciclo celular están regulados por el número de genes, proteínas y enzimas clave. Los reguladores de la apoptosis pertenecen a la familia Bcl2. Bcl2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 y A1 son algunos ejemplos de proteínas antiapoptóticas que inhiben la apoptosis, mientras que Bax, Bad, Bid, Bok, Bik y Bak son proteínas proapoptóticas que inducen la apoptosis. La p53 es una proteína extremadamente importante en el mecanismo de apoptosis producida por TP53 y su proteína reguladora junto con el gen RB1 y su proteína relacionada pRB inhibe la proliferación celular. Las mutaciones ocurridas en estos genes clave durante el desarrollo del cáncer afectan la regulación de proteínas y enzimas que causan alteraciones en la proliferación celular (Samarasinghe, 2013).

La resistencia de la apoptosis puede deberse al equilibrio distribuido de las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas de la familia Bcl-2, la función reducida de la caspasa, la inhibición de las proteínas de la apoptosis y la señalización del receptor de muerte alterada (Figura 4).

Figura 4: Mecanismos que contribuyen a la evasión de la apoptosis y la carcinogénesis (Wong, 2011).

En la alteración del equilibrio de proteínas pro-apoptóticas y antiapoptóticas; La proporción de proteínas pro y antiapoptóticas desempeña un papel vital durante la regulación de la muerte celular, donde informaron debido a su actividad en la célula. En las células, la sobreexpresión de algunos genes, como las proteínas reguladoras resultantes, participan en la carcinogénesis al reducir la apoptosis en las células cancerosas. En situaciones donde el desequilibrio creado entre las proteínas anti y pro-apoptóticas de la familia Bcl-2 (las proteínas pro y apoptóticas forman la familia de proteínas Bcl-2 que juegan un papel vital en la regulación de la apoptosis), la apoptosis en las células malignas se desregula ( Wong, 2011; Alberts, 2002).

Los inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP) son proteínas estructural y funcionalmente similares que implican la regulación de la apoptosis, la transducción de señales y la citocinesis. La desregulación de estas proteínas es una de las causas de muchos tipos de cáncer. Otra forma es la actividad reducida de la caspasa. La caspasa juega un papel vital en la apoptosis. Dado que hay dos tipos, las caspasas 1 intervienen principalmente en los mecanismos de citoquinas en la mediación de las respuestas inflamatorias y la caspasa 2 implica la apoptosis. Como se mencionó anteriormente, la caspasa 2 se divide como iniciador y caspasas efectoras. Inician y ejecutan la apoptosis. La disminución de la caspasa causa una reducción en el proceso apoptótico y estimula la carcinogénesis (Wong, 2011).

La señalización deteriorada del receptor de muerte es otra forma de evadir la apoptosis por células malignas. En la vía extrínseca de la apoptosis se relaciona con receptores de muerte y ligandos de los mismos. Las irregularidades en la señalización de la muerte afectan directamente la vía extrínseca de la apoptosis donde se produce la evaptosis de la evasión (Wong, 2011).

Inducción de apoptosis en las células cancerosas y tratamientos.

Dado que la apoptosis también ayuda a mantener la estabilidad genética, la apoptosis defectuosa puede provocar carcinogénesis o tumorigénesis. La supresión de la apoptosis promueve la progresión del cáncer. La apoptosis suprimida de las células tumorales se puede lograr mediante mecanismos moleculares como la expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2, la regulación negativa de proteínas proapoptóticas como BAX, el sistema de control del ciclo celular dirigido, el sistema de reparación de ADN dirigido para la inducción y la orientación de la apoptosis. Los miembros de la familia IAP XIAP, cIAP1, Survivin o Apollon pueden inducir apoptosis (AbuAlmaaty, 2014).

Los tratamientos contra el cáncer se dirigen principalmente a los inhibidores apoptóticos, incluidas las proteínas de la familia Bcl-2, IAP y c-FLIP para la inducción de apoptosis. Al dirigirse a los miembros de la familia Bcl-2 antiapoptótica, aquí hay 3 estrategias en un intento de superar los efectos citoprotectores de Bcl-2 y Bcl-xL atacando las proteínas directamente con fármacos de molécula pequeña, cerrando la transcripción génica e induciendo m- La degeneración de ARN con oligonucleótidos antisentido desencadena la actividad de los genes de apoptosis. Además de la apoptosis de oligodesoxinucleótidos antisentido puede ser inducida por otros fármacos que apuntan a Bcl-2. Y Mcl-1 es conocido por la inducción de apoptosis en células malignas. Y la segunda estrategia está dirigida al sistema de control del ciclo celular para la inducción de apoptosis. Bajo varios tipos de condiciones de estrés, p53 desencadena la detención del ciclo celular y la apoptosis para regular la integridad genética y evitar el paso de ADN dañado a las células hijas (Figura 5) (AbuAlmaaty et al, 2014; Bucur, Khosravi y Plati, 2011; Ashkenazi y Herbst , 2008).
La inducción de apoptosis se dirige a las células anormales sobre las células normales. Esto también puede ser estimulado por vías proapoptóticas. Si se estimula esta vía, las células cancerosas mostrarán más sensibilidad hacia la muerte (Ashkenazi y Herbst, 2008).

Figura 5: P53: El guardián del genoma (Samarasinghe, 2013)

Los tratamientos contra el cáncer como la radiación y la quimioterapia inducen apoptosis con sus características morfológicas. Los medicamentos, las terapias de radiación y la quimioterapia pueden causar daño en el ADN en algunas células, lo que puede provocar la apoptosis a través de la vía dependiente de p53 (Elmore, 2007). Y también los agentes anticancerígenos desencadenan la apoptosis, lo que demuestra que la interacción farmacológica tiene un efecto sobre la muerte celular inducida por fármacos. Además, la reintroducción del gen p53 típico en forma mutante puede desencadenar la apoptosis y la regresión tumoral. Pero p53 no es el único que induce la apoptosis, todos los agentes anticancerígenos con la dosis suficiente pueden desencadenar la muerte celular programada. Y es independiente de p53. Los agentes anticancerígenos inducen apoptosis en células y tumores normales. La apoptosis inducida por la terapia puede desencadenarse con la ayuda de las vías del receptor de muerte (Lowe y Lin, 2000). Algunos de los medicamentos terapéuticos que se administran para inducir la apoptosis son el 5-fluorouracilo (5-FU), los agentes antimicrotúbulos (AMA) y el cisplatino. Algunas veces las células cancerosas superarán la apoptosis inducida por esta terapéutica (Hassan et al, 2014). Además, los medicamentos como la esteroide dexametasona desencadenan directamente la apoptosis en las células malignas (Gerl y Vaux, 2005).

El ultrasonido no solo se usa en el examen, sino también en la terapia para diferentes enfermedades, incluidos los cánceres. Durante la terapia contra el cáncer usando el ultrasonido, esas ondas penetran a través de las células y tejidos bajo ciertas condiciones y alteran la permeabilidad de la membrana celular directamente y pueden inducir la apoptosis dentro de las células tanto en condiciones in vitro como in vivo. Se encuentra que las ondas de ultrasonido de baja frecuencia y baja intensidad desencadenan la apoptosis, que aumenta con la contribución de sensibilidades sonodinámicas, microburbujas, fármacos quimioterapéuticos y más (Bai, Hu y Shen, 2012).

Está muy claro que el proceso de muerte celular programada o apoptosis es un mecanismo importante para mantener el equilibrio en las células del cuerpo. Las vías principales de la apoptosis celular son las vías intrínseca, extrínseca y granzima. La supresión de las vías normales de suicidio celular es un factor contribuyente importante para la progresión del cáncer. La supresión se puede producir debido a una señalización del receptor deteriorada, una expresión reducida de las caspasas, una mayor expresión de las IAP, alterado el equilibrio de la familia de proteínas Bcl-2 y mutaciones en el p53. Por lo tanto, es necesario superar los mecanismos que contribuyen a la evasión de la apoptosis e inducen la apoptosis en estas células para eliminar la proliferación de células innecesariamente.

Los tratamientos y terapias contra el cáncer se centran en la inducción de apoptosis tanto in vitro como in vivo. A veces, las células cancerosas pueden superar la muerte celular programada inducida por la terapéutica y los tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, el rápido progreso en la apoptosis puede reducir el riesgo de progresión del cáncer.

Referencias

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